Aktywność fizyczna a serce – rzecz niby oczywista

Pierwsze doniesienie o znaczeniu wysiłku fizycznego w erze nowożytnej opublikowali w 1953 r. Morris i wsp., którzy na łamach Lancet’u przedstawili wyniki badań pracowników londyńskiej komunikacji miejskiej. Autorzy stwierdzili dwukrotnie mniejszą śmiertelność wśród aktywnych fizycznie w godzinach pracy konduktorów w porównaniu do „siedzących” kierowców [1]. Spostrzeżenie to dało impuls do kolejnych, znacznie liczniejszych, wieloletnich badań obserwacyjnych, których wyniki potwierdziły „prozdrowotne” znaczenie regularnej aktywności fizycznej o niewielkiej/umiarkowanej intensywności. U osób aktywnych fizycznie stwierdzono niższe wartości ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie częstości występowania otyłości, cukrzycy, chorób układu sercowo-naczyniowego i nowotworowych [2–4]. Co najważniejsze, wykazano, że regularny wysiłek fizyczny wiąże się z obniżeniem śmiertelności całkowitej i z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

 

The Aerobic Center Longitudinal Study (ACLS)

W latach 70. ubiegłego wieku rozpoczęto w Dallas (USA) zakrojone na dużą skalę prospektywne obserwacyjne badanie mające na celu ocenę wpływu aktywności fizycznej na jakość i, przede wszystkim, długość ludzkiego życia [3]. Po wstępnej szczegółowej ocenie stanu zdrowia, uwzględniającej stopień wydolności fizycznej, do badania zakwalifikowano 55137 pacjentów w wieku od 18 do 100 lat (średnio 44 lata). Pacjentów podzielono na 6 grup: „niebiegaczy” (42121) i 5 grup „biegaczy” (13016), uwzględniając: długość, czas trwania, częstość i intensywność biegu. W celu weryfikacji wyjściowych parametrów u prawie połowy pacjentów dokonano powtórnej oceny stanu zdrowia po kilku latach. Badanie zakończono w 2003 r., czas obserwacji wahał się od 6,5 do 21,5 roku (średnio 14,7 lat). 

W badaniu tym jednoznacznie wykazano, iż regularna aktywność fizyczna wiąże się z przedłużeniem życia, średnio o prawie 6 lat i poprawą jego jakości. Wśród osób aktywnych fizycznie odnotowano obniżenie śmiertelności całkowitej o około 37% i aż o 50% z przyczyn sercowo-naczyniowych. Badanie to dostarczyło jednakże kilka dodatkowych, niezwykle ważnych spostrzeżeń. Okazało się, iż największe różnice przeżywalności obserwowano pomiędzy osobami prowadzącymi siedzący tryb życia („niebiegacze”) a osobami  biegającymi regularnie, ale nie więcej niż 2–3 razy w tygodniu i w wolnym tempie  (równoważnym obciążeniu 4–6 METs). Co więcej, stwierdzono, iż zwiększenie częstości, długości i przede wszystkim intensywności wysiłku powyżej 10 METs nie wiązało się z dalszym „liniowym” wzrostem korzyści, a obciążenie powyżej 14 METs może wręcz niwelować korzystne efekty zdrowotne wysiłku – tzw. „krzywa U” (ryc. 1).

 

Rycina 1. Zmniejszenie śmiertelności całkowitej i sercowo-naczyniowej w zależności od parametrów biegu (całkowity tygodniowy czas aktywności, dystans, częstość, całkowite obciążenie (w METs) i prędkość). Pacjentów podzielono wg kwintyli uwzględniających parametry biegu. Współczynniki śmiertelności uwzględniają wpływ zmiennych: wieku, płci, roku badania, palenia/niepalenia papierosów, spożycia alkoholu i rodzinnego obciążenia chorobami układu sercowo-naczyniowego. (http://www.onlinejacc.org/content/64/5/472  dostęp: 3/5/18)

 

Szczegółowa analiza uzyskanych danych wykazała również, że siedzący tryb życia to niezależny parametr zwiększający prawdopodobieństwo przedwczesnego zgonu, niezależnie od innych uznanych czynników ryzyka – tabela.

 

 

      Tabela 1.  Współczynniki ryzyka  i szacunkowe wartości skrócenia długości życia w zależności od stanu             

                           aktywności fizycznej. Współczynniki ryzyka uwzględniają wpływ wieku, płci, roku badania
                           i innych zmiennych (zmodyfikowano na podst.: Lee D i wsp.  Leisure-time running reduces
                           all-cause and cardiovascular mortality risk.  J Am Coll Cardiol 2014;64:472-81)

 

The Copenhagen City Heart Study

W 1976 r., rozpoczęto duże prospektywne badanie obserwacyjne mieszkańców Kopenhagi, którego celem, podobnie jak w przypadku badania amerykańskiego, była ocena  wpływu aktywności fizycznej na śmiertelność całkowitą i z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W trwającym ponad 35 lat badaniu obserwowano 19329 uczestników w wieku 20–93 lat i uzyskano praktycznie identyczne rezultaty. Wśród aktywnych fizycznie mężczyzn stwierdzono wydłużenie przeżycia o nieco ponad 6 lat, a wśród biegających kobiet o 5,6 lat. Ciekawych spostrzeżeń dotyczących zależności pomiędzy intensywnością wysiłku fizycznego a śmiertelnością dostarczyła jednakże obserwacja rozpoczęta w roku 2001 [4]. Uczestniczyło w nim 1098 „zdrowych” biegaczy (średnia liczba „biegowych” lat ~10) i 413 „niebiegaczy”, a czas obserwacji wynosił 12 lat. Do oceny intensywności biegu zastosowano parametry: liczbę treningów w tygodniu, czas trwania biegu oraz jego tempo. Biorąc pod uwagę powyższe parametry, wyodrębniono grupę preferującą bieg lekki [≤3 razy w tygodniu, < 2,5godziny/tydzień, w wolnym tempie < 8km/h (obciążenie < 6METs)], grupę trenującą w sposób wytężony [> 3 razy w tygodniu, > 2,5 godziny tygodniowo i w szybkim tempie > 11,3 km/h (obciążenie > 12 METs)] oraz grupę biegaczy o umiarkowanym natężeniu (pośrednie parametry). Okazało się, podobnie jak w badaniach amerykańskich, iż tylko bieg o lekkim i umiarkowanym natężeniu wiązał się z istotnym zmniejszeniem śmiertelności. Co więcej, gdy w analizie ujęto szereg innych czynników, takich jak: wiek, płeć, palenie tytoniu, spożycie alkoholu, wykształcenie i występowanie cukrzycy, znaczenie „protekcyjne” zachował tylko bieg o charakterze lekkim (ryc. 2).

Rycina 2   Intensywność, częstość i tempo biegu a śmiertelność całkowita. Współczynniki ryzyka (HR) zgonu

                      osób prowadzących siedzący tryb życia i biegaczy z uwzględnieniem wpływu wieku, płci, palenia

                      papierosów, spożycia alkoholu, wykształcenia i występowania cukrzycy.

                      (http://www.onlinejacc.org/content/65/5/411 dostęp 3/5/18)

 

Wnioski płynące z powyższych badań jednoznacznie wskazują na korzystny wpływ aktywności fizycznej o lekkim/umiarkowanym natężeniu na ludzkie zdrowie, co znalazło odzwierciedlenie w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego. Zalecenia te obejmują tygodniowo albo 2,5 godziny umiarkowanego wysiłku (np. 5 x 30-minutowy spacer) albo 75 minut umiarkowanie natężonego wysiłku (np. trucht 5 x 15 minut) dla każdej osoby dorosłej, bez obciążeń chorobowych uniemożliwiających udział w ćwiczeniach fizycznych - tabela.

 

 

 

Zalecenia	Klasa	Poziom
U wszystkich dorosłych w każdym wieku zaleca się ≥ 150-minutowy wysiłek o umiarkowanej intensywności tygodniowo lub 75-minutowy intensywny, tlenowy wysiłek fizyczny, lub połączenie stanowiące ekwiwalent obu ww. form wysiłku	I	A
W celu uzyskania dodatkowych korzyści u zdrowych dorosłych zaleca się stopniowe zwiększanie tlenowego wysiłku fizycznego o umiarkowanej intensywności do 300 min/tydzień lub 150 min intensywnego, tlenowego wysiłku fizycznego tygodniowo, lub połączenie stanowiące ekwiwalent obu ww. form wysiłku	I	A
W celu promocji wysiłku fizycznego, i w razie konieczności, w celu wspierania zwiększenia poziomu wysiłku fizycznego w czasie zaleca się regularną ocenę i poradnictwo dotyczące wysiłku fizycznego	I	B
U osób z niskim ryzykiem zaleca się wysiłek fizyczny bez dalszej oceny	I	C
Należy rozważyć wielokrotne sesje wysiłku fizycznego, po ≥ 10 min każda, i równomiernie rozłożone w ciągu tygodnia, tj. na 4–5 dni/tydzień, a najlepiej codziennie	IIA	B
U pacjentów o siedzącym trybie życia i z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, którzy zamierzają zaangażować się w intensywny wysiłek fizyczny lub sport, należy rozważyć ocenę kliniczną obejmującą testy wysiłkowe	IIA	C

Tabela 2  Zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczące prewencji chorób układu

                  sercowo-naczyniowego w praktyce klinicznej 2016

Wysiłek fizyczny – „lek” o właściwościach plejotropowych

Regularny wysiłek fizyczny powoduje wiele fizjologicznych zmian adaptacyjnych, które obserwuje się nie tylko w trakcie jego wykonywania, ale przede wszystkim w spoczynku, w czasie przerw między kolejnymi sesjami treningowymi. Z jednej strony regularna aktywność fizyczna może hamować postępujący z wiekiem spadek wydolności fizycznej, z drugiej wywiera korzystny wpływ na samopoczucie i zdrowie.  Efekt „leczniczy” aktywności fizycznej ma charakter plejotropowy i obejmuje [5]:

a)      działanie kardio- i wazoprotekcyjne,

b)      wspomaganie leczenia otyłości,

c)      korzystną modyfikację profilu lipidowego,

d)      poprawę upośledzonej tolerancji glukozy,

e)      korzystne zmiany w układzie hemostazy,

f)       poprawę odporności nieswoistej organizmu,

g)      redukcja nadmiernych obciążeń psychoemocjonalnych.

 

Działanie kardio- i wazoprotekcyjne

Regularny wysiłek fizyczny prowadzi do przerostu kardiomiocytów (wzrostu średnicy i długości) i w następstwie do pogrubienia (przerostu) ścian mięśnia sercowego
i proporcjonalnego powiększenia wymiarów jam serca. Wzrasta przepływ w tętnicach wieńcowych oraz gęstość naczyń mikrokrążenia wieńcowego, poprawie ulega funkcja śródbłonka. Efektem tego fizjologicznego procesu jest wzrost wydolności mięśnia sercowego.

Systematyczny wysiłek fizyczny prowadzi również do istotnych zmian w nerwowej regulacji pracy układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie aktywności składowej współczulnej i jednoczesne zwiększenie napięcia nerwu błędnego prowadzi do zwolnienia czynności serca i zmniejszenia oporu obwodowego. Zwolnienie czynności serca uzyskane wskutek od 8 do 10-tygodniowego treningu dynamicznego w zakresie tlenowym jest porównywalne z efektem leczniczym wielu leków działających chronotropowo ujemnie, powszechnie używanych w leczeniu choroby wieńcowej, arytmii czy nadciśnienia tętniczego: β-adrenolityków, Ca+²-blokerów, amiodaronu czy iwabradyny  - tabela.

 

CIBIS II	BEAUTIFUL	The Marathon Study
Bisoprolol vs. Placebo	Iwabradyna vs. Placebo	Wysiłek fizyczny vs. Placebo
↓czynności serca o 9,8/min	↓czynności serca o 6/min	↓czynności serca o 11/min

 

Tabela 3    Zwolnienie czynności serca w wybranych badaniach klinicznych i wskutek wysiłku fizycznego

 

 Co ważne, wysiłek fizyczny jest praktycznie pozbawiony działań niepożądanych, częstych w przypadku farmakoterapii. U większości aktywnych fizycznie osób się tętno spoczynkowe waha się w granicach 50–60/min (ryc. 3).

Rycina 3    Zapis badania elektrokardiograficznego u 45-letniego maratończyka-amatora: bradykardia 
                      zatokowa ok. 50/min

Bradykardia zatokowa ma nie tylko znaczenie hemodynamiczne, ale i rokownicze. Wydłużenie okresu rozkurczu serca umożliwia poprawę napływu krwi do komór serca. Natomiast obserwacje uzyskane w badaniu Framingham Study wskazują na zależność  pomiędzy spoczynkową czynnością serca a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wzrost tętna o 10/min prowadzi bowiem do zwiększenia śmiertelności o 14%.  Innym, choć nie w pełni wyjaśnionym, efektem zmienionej regulacji nerwowej jest poprawa stabilności elektrycznej serca i wzrost progu migotania komór.

Zwolnienie czynności serca, obniżenie oporu obwodowego i pośrednio zmniejszenie wydzielania katecholamin prowadzą u osób aktywnych fizycznie do obniżenia ciśnienia tętniczego. Choć w trakcie wytężonego wysiłku fizycznego szczytowe wartości ciśnienia tętniczego mogą osiągać wartości przekraczające 250 mmHg, to w spoczynku ulega ono stopniowemu obniżeniu, a efekt hipotensyjny uzyskany w efekcie kilkutygodniowego regularnego treningu fizycznego jest porównywalny z wynikami leczenia farmakologicznego - tabela.

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial)				Wysiłek fizyczny
	Chlortalidon	Amlodypina	Lizynopril
Ciśnienie skurczowe (mm Hg)	↓ 9,1	↓ 7,8	↓ 6,7	↓ 3,4-10,5
Ciśnienie rozkurczowe (mm Hg)	↓ 4,3	↓ 5,0	↓ 4,4	↓ 2,4-7,6

 

Tabela 4   Zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego krwi w badaniu ALLHAT uzyskane w  efekcie stosowania
                    diuretyku (Chlortalidon), blokera kanału wapniowego (Amlodypina) i ACEI-inhibitora (Lizynopril)
                    oraz wskutek 8-10 tygodniowego treningu fizycznego

 

Wspomaganie leczenia otyłości 

Problem otyłości zdefiniowanej jako BMI > 30 dotyczy według różnych szacunków 20–30% ludności w USA i Europie Zachodniej. W Polsce, wg badania NATPOL 2011, otyłość stwierdza się u 19,7% kobiet i 23,6% mężczyzn [7]. Gdy pod uwagę wziąć osoby z nadwagą (BMI > 25), to odsetek ten rośnie dwukrotnie. Otyłość dotyczy zaawansowanego stanu przewlekłej choroby, charakteryzującej się nagromadzeniem tkanki tłuszczowej i zespołem określonych nieprawidłowości metabolicznych. Niewątpliwie jednym z najważniejszych efektów „leczniczych” aktywności fizycznej jest zwiększony wydatek energetyczny związany z uprawianiem sportu – zestawienie wartości wydatku energetycznego związane z określoną aktywnością fizyczną przedstawiono w tabeli poniżej.  Wynika z niej, iż jedną z najbardziej „energożernych” form aktywności fizycznej jest najzwyklejszy bieg!

 

Aktywność fizyczna	Wydatek energetyczny (kcal/h)
Jazda na rowerze (10km/h)	240
Jazda na rowerze (20km/h)	410
Bieg (8km/h)	660
Bieg (16km/h)	1280
Pływanie (25m/min)	275
Pływanie (50m/min)	500
Marsz (3km/h)	240
Marsz (5km/h)	320

 

Tabela 5   Wydatek energetyczny podczas aktywności fizycznej (zmodyfikowano na podstawie:
                     Physical Activity Calorie Use Chart wg AHA)

 

Współczynnik BMI, poza zastosowaniem do oceny stopnia odżywienia i efektów leczenia otyłości, ma też znaczenie prognostyczne. W 2016 r. ukazały się na łamach New England Journal of Medicine wyniki obserwacji 2,3 miliona izraelskich poborowych. Każdy z nich na rok przed rozpoczęciem obowiązkowej służby wojskowej przeszedł szczegółowe badania lekarskie obejmujące również pomiar wzrostu i wagi. Po średnio 15 latach obserwacji młodych ludzi (średni wiek w chwili rozpoczęcia badania wynosił 17,3 lat) stwierdzono, począwszy od osób z BMI < 23,6 (a więc w granicach normy!), liniowy wzrost  odsetka zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (u osób z BMI > 25 był on dwukrotnie wyższy niż w przypadku BMI < 21.4!) [8]. Z kolei na podstawie wyników uzyskanych w badaniu Physicians’ Health Study oceniono ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego w zależności od masy ciała. Po średnio 8 latach obserwacji okazało się, iż współczynnik ryzyka rozwoju nadciśnienia tętniczego u osób z BMI 24,3–24,7 (wartości w granicach normy!) wynosi 1,56 w porównaniu do osób z BMI < 22,4 [9].

Rycina 4. Względne ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego w zależności od BMI (podział decylowy).
                       W analizie uwzględniono wpływ zmiennych: wieku, palenia papierosów, spożycia alkoholu,
                       aktywności fizycznej, wywiadu rodzinnego (zawał u rodziców <60rż), cukrzycy i
                       hipercholesterolemii. Am J Hypertens. 2007;20(4):370-377

 

Spostrzeżenia te jednoznacznie wskazują, iż prawidłowa (a nawet niższa niż prawidłowa) masa ciała ma działanie „zapobiegawcze”, zmniejszające ryzyko rozwoju wielu chorób.

Modyfikacja profilu lipidowego i upośledzonej tolerancji glukozy

Aktywność nie zawsze prowadzi do obniżenia całkowitego poziomu cholesterolu w organizmie. Korzystnym efektem jest natomiast modyfikacja profilu lipidowego. Z wielu badań wynika jednoznacznie, iż pod wpływem wysiłku fizycznego, często połączonego z postępowaniem dietetycznym, dochodzi do wzrostu poziomu cholesterolu HDL i w mniejszym stopniu redukcji cholesterolu LDL. 

Poprawa upośledzonej tolerancji glukozy wynika z faktu, iż wysiłek fizyczny zwiększa transport i zużycie glukozy przez pracujące mięśnie poprzez niezależny od insuliny transporter GLUT-4. Efekt kliniczny to opóźnienie lub wręcz zapobieganie rozwojowi cukrzycy. Jednym z najważniejszych randomizowanych badań klinicznych, w którym potwierdzono wcześniejsze obserwacje epidemiologiczne, było fińskie badanie „Finnish Diabetes Prevention Study” [10]. Badaniem tym objęto 522 pacjentów z nadwagą i upośledzoną tolerancją glukozy. U połowy wdrożono postępowanie obejmujące modyfikację diety, redukcję masy ciała i, przede wszystkim, zwiększenie aktywności fizycznej. Po około 3 latach obserwacji okazało się, iż wskutek intensywnego postępowania niefarmakologicznego cukrzycę rozpoznano 2-krotnie rzadziej (11% vs. 23%) niż wśród osób nie objętych leczeniem. „Dowody” korzystnego wpływu wysiłku fizycznego na wybrane parametry u amatorów biegania przedstawiono w tabeli.

	Maratończycy (n=108)	Grupa kontrolna („niebiegacze”)  (n=864)	p
Wiek	57,2±5,7	57,1±5,6	NS
BMI	24,0±2,3	28,1±4,0	<0,0001
Ciśnienie skurczowe (mm Hg)	121±14	137±18	<0,0001
Tętno spoczynkowe	65±10	76±12	<0,0001
Cholesterol  całkowity (mg/dL)	227±42	228±38	NS
LDL cholesterol (mg/dL)	121±29	147±36	<0,0001
HDL cholesterol (mg/dL)	73,8±17,3	51.9±14,7	<0,0001
Cukrzyca (%)	0	8,6	0,002
Nadciśnienie tętnicze (%)	12,0	40,8	<0,0001

Tabela 5   Porównanie wybranych parametrów i częstości występowanie niektórych czynników ryzyka

                     rozwoju choroby wieńcowej u maratończyków-amatorów i osób prowadzących siedzący tryb życia

                     (zmodyfikowano na podstawie: „The Marathon Study”)

 

Biegowy paradoks 

Wnioski płynące z badań jednoznacznie wskazują na korzystny wpływ aktywności fizycznej na ludzkie zdrowie, co znalazło odzwierciedlenie w zaleceniach towarzystw kardiologicznych dotyczących prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego. Niestety, z badania NATPOL 2011 wynika, iż w naszym kraju zaledwie 43% dorosłych osób realizuje zalecenia obejmujące tygodniowo 2,5 godziny umiarkowanego wysiłku lub 75 minut umiarkowanie natężonego wysiłku, a aż 11% nie wykonuje żadnego wysiłku fizycznego! Jeszcze bardziej niepokojące wnioski, związane z postrzeganiem znaczenia aktywności fizycznej, płyną z badania prezentowanego w kwietniu br. podczas sympozjum American Heart Association. Otóż grupie dorosłych Amerykanów z nadciśnieniem tętniczym zadano pytanie, którą z terapii wybraliby jako preferowaną metodę leczniczą, by przedłużyć życie. Tabletka „pobiła” wszystkie inne metody, z ćwiczeniami fizycznymi włącznie [11]. Jest to o tyle zaskakujące, iż wysiłek fizyczny jest „lekiem” pozbawionym praktycznie działań niepożądanych, właściwie nic nie kosztuje i jest dostępny bez recepty [12].

Z drugiej strony należy zauważyć lawinowy wzrost liczby osób wielokrotnie przekraczających proponowane zalecenia – uczestników półmaratonów, maratonów czy ultramaratonów (ryc. 4).

 

           Rycina 4   Wzrost frekwencji w Biegu Lechitów (półmaraton) i  maratonie w Poznaniu

 Udział w biegu maratońskim, choć w żaden sposób nie przystaje do zaleceń medycznych i wiąże się z pewnym (niewielkim) ryzykiem, ma jednak niezaprzeczalne zalety. Dowiedziono bowiem, iż wysiłek fizyczny w okresie przygotowań do startu prowadzi do przedstawionych w artykule korzystnych efektów zdrowotnych (zwolnienie  czynności serca, obniżenie masy ciała i ciśnienia tętniczego, modyfikacja profilu lipidowego, itd.), o pozytywnych emocjach towarzyszących ukończeniu maratonu nie wspominając!

 

Piśmiennictwo:

1. Morris JN, Heady JA, Raffle PA, et al. Coronary heart-disease and physical activity of work. Lancet 1953 21;265:1053–1057
2. Myers J, Kokkinos P. Exercise and physical activity. Clinical outcomes and applications. Circulation 2010;122:1637–1648
3. Lee D, Pate RR, Lavie CJ, et al. Leisure-time running reduces all-cause and cardiovascular mortality risk. J Am Coll Cardiol 2014;64:472–481
4. Schnohr P, O’Keefe JH, Marott JL, et al. Dose of jogging and long-term mortality. The Copenhagen City Heart Study. J Am Coll Cardiol 2015;65:411–419
5. Predel HG. Marathon run: cardiovascular adaptation and cardiovascular risk. Eur Heart J 2014;35:3091–3096
6. Möhlenkamp S, Lehmann N, Breuckmann F, et al: Marathon Study Investigators; Heinz Nixdorf Recall Study Investigators. Running: the risk of coronary events: Prevalence and prognostic relevance of coronary atherosclerosis in marathon runners. Eur Heart J 2008;29:1903–1910
7. Zdrojewski T i wsp. Ocena rozpowszechnienia i kontroli czynników ryzyka chorób serca i naczyń w Polsce – badania NATPOL 1997, 2002 i 2011.
8. Twig G, Yaniw G, Levine H et. al. Body-mass index in 2.3 million adolescents and cardiovascular death in adulthood. N Eng J Med 2016;374:2430–2440
9. Gelber RP, Gaziano M, Manson JE et al. A Prospective Study of Body Mass Index and the Risk of Developing Hypertension in Men. Am J Hypertens 2007;20:370–377
10. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al.; Finnish Diabetes Prevention Study Group Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344(18):1343–1350
11. American Heart Association Meeting Report 2018, Presentation 140, ses. APS 02
12. O’Keefe J, Lavie CJ. Run for your life… at a comfortable speed and not too far. Heart, 2013;99:516–519